Advances in immunotherapy for biliary malignancies

Zhang Zhengyu; Ma Shihui; Li Shuang; Cui Yunfu

doi:10.3969/j.issn.1003-5591.2026.05.013

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Advances in immunotherapy for biliary malignancies

更新时间：2026-10-22

- Advances in immunotherapy for biliary malignancies
- J Abdominal Surg Vol. 39, Issue 5, Pages: 402-406(2026)
- 作者机构：
  
  哈尔滨医科大学附属第二医院普外科，黑龙江哈尔滨 150086
- 作者简介：
  
  Cui Yunfu， Email： yfcui7@163.com
- 基金信息：
- DOI：10.3969/j.issn.1003-5591.2026.05.013
  CLC： R735.8
- Received：08 January 2026，
  
  Published：22 October 2026
- 稿件说明：
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张正宇,马世辉,李霜等.胆道恶性肿瘤免疫治疗进展[J].腹部外科,2026,39(05):402-406.

Zhang Zhengyu,Ma Shihui,Li Shuang,et al.Advances in immunotherapy for biliary malignancies[J].J Abdominal Surg,2026,39(05):402-406.
张正宇,马世辉,李霜等.胆道恶性肿瘤免疫治疗进展[J].腹部外科,2026,39(05):402-406. DOI： 10.3969/j.issn.1003-5591.2026.05.013.

Zhang Zhengyu,Ma Shihui,Li Shuang,et al.Advances in immunotherapy for biliary malignancies[J].J Abdominal Surg,2026,39(05):402-406. DOI： 10.3969/j.issn.1003-5591.2026.05.013.

摘要

胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer， BTC）是一种预后较差的恶性肿瘤，多数病人确诊时已丧失手术机会。近年来，免疫治疗为BTC的治疗提供了新的方向。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是BTC治疗中研究最为深入的领域，其中程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂单药作为后线治疗在晚期病人中显示出一定但有限的疗效。BTC治疗的关键进展在于联合治疗策略：全球Ⅲ期临床试验TOPAZ-1和KEYNOTE-966确立了ICIs（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）联合吉西他滨+顺铂化疗作为晚期BTC一线治疗的新标准，显著延长了病人的总生存期。此外，ICIs与靶向药物（如仑伐替尼）的联合、以及双免疫检查点阻断等方案也显示出初步前景。其他免疫疗法，如肿瘤疫苗、细胞过继免疫治疗等，已在早期探索中取得一些积极结果，但大多仍处于临床研究阶段，其有效性和安全性有待大规模随机对照试验进一步证实。未来，免疫治疗与化疗、靶向治疗及不同免疫疗法的优化组合，以及生物标志物指导下的精准应用，是改善BTC病人预后的重要研究方向。

Abstract

Biliary tract cancer（BTC） is a malignant tumor with a poor prognosis， and most patients have already lost the opportunity for surgery at the time of diagnosis. In recent years， immunotherapy has opened a new direction for BTC treatment. Immune checkpoint inhibitors（ICIs） are the most extensively studied area in BTC therapy. Among them， single-agent programmed death receptor 1/programmed death receptor ligand 1 inhibitors as later-line treatment have shown some， but limited， efficacy in patients with advanced disease. The key progress in BTC treatment lies in combination strategies： the global phase Ⅲ clinical trials TOPAZ-1 and KEYNOTE-966 established ICIs （durvalumab or pembrolizumab） combined with gemcitabine plus cisplatin chemotherapy as the new first-line standard for advanced BTC， significantly prolonging overall survival. In addition， combinations of ICIs with targeted agents， such as lenvatinib， as well as dual immune checkpoint blockade，have also shown preliminary promise.Other immunotherapies，such as tumor vaccines and adoptive cellular immunotherapy， have yielded some positive results in early exploration， but most remain in the clinical research stage， and their efficacy and safety still need to be confirmed by large-scale randomized controlled trials. In the future， the optimized combination of immunotherapy with chemotherapy， targeted therapy， and different immunotherapeutic approaches，together with biomarker-guided precision application， will be important research directions for improving the prognosis of patients with BTC.

关键词

Keywords

references

Khan SA ， Tavolari S ， Brandi G . Cholangiocarcinoma：epidemiology and risk factors ［J］. Liver Int ， 2019 ， 39 （ S1 ）： 19 - 31 . DOI： 10.1111/liv.14095 http://dx.doi.org/10.1111/liv.14095 .

Clements O ， Eliahoo J ， Kim JU ， et al . Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma：a systematic review and meta-analysis ［J］. J Hepatol ， 2020 ， 72 （ 1 ）： 95 - 103 . DOI： 10.1016/j.jhep.2019.09.007 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.007 .

Han BF ， Zheng RS ， Zeng HM ， et al . Cancer incidence and mortality in China，2022 ［J］. J Natl Cancer Cent ， 2024 ， 4 （ 1 ）： 47 - 53 . DOI： 10.1016/j.jncc.2024.01.006 http://dx.doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006 .

冷开明，史光军 . 晚期胆道恶性肿瘤三联疗法研究进展［J］. 腹部外科， 2025 ， 38 （ 5 ）： 352 - 356，365 . DOI： 10.3969/j.issn.1003-5591.2025.05.004 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1003-5591.2025.05.004 .

Le DT ， Uram JN ， Wang H ， et al . PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair defICIsency ［J］. N Engl J Med ， 2015 ， 372 （ 26 ）： 2509 - 2520 . DOI： 10.1056/nejmoa1500596 http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1500596 .

Zhao YH ， Yang M ， Feng JY ， et al . Advances in immunotherapy for biliary tract cancers ［J］. Chin Med J ， 2024 ， 137 （ 5 ）： 524 - 532 . DOI： 10.1097/cm9.0000000000002759 http://dx.doi.org/10.1097/cm9.0000000000002759 .

Piha-Paul SA ， Oh DY ， Ueno M ， et al . Efficacy and safety of pembrolizumab for the treatment of advanced biliary cancer：Results from the KEYNOTE-158 and KEYNOTE-028 studies ［J］. Int J Cancer ， 2020 ， 147 （ 8 ）： 2190 - 2198 . DOI： 10.1002/ijc.33013 http://dx.doi.org/10.1002/ijc.33013 .

Kim RD ， Chung V ， Alese OB ， et al . A phase 2 multi-institutional study of nivolumab for patients with advanced refractory biliary tract cancer ［J］. JAMA Oncol ， 2020 ， 6 （ 6 ）： 888 - 894 . DOI： 10.1001/jamaoncol.2020.0930 http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.0930 .

Yarchoan M ， Cope L ， Ruggieri AN ， et al . Multicenter randomized phase Ⅱ trial of atezolizumab with or without cobimetinib in biliary tract cancers ［J］. J Clin Investig ， 2021 ， 131 （ 24 ）： e152670 . DOI： 10.1172/jci152670 http://dx.doi.org/10.1172/jci152670 .

Klein O ， Kee D ， Nagrial A ， et al . Evaluation of combination nivolumab and ipilimumab immunotherapy in patients with advanced biliary tract cancers：subgroup analysis of a phase 2 nonrandomized clinical trial ［J］. JAMA Oncol ， 2020 ， 6 （ 9 ）： 1405 - 1409 . DOI： 10.1001/jamaoncol.2020.2814 http://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.2814 .

Doki Y ， Ueno M ， Hsu CH ， et al . Tolerability and efficacy of durvalumab，either as monotherapy or in combination with tremelimumab，in patients from Asia with advanced biliary tract，esophageal，or head-and-neck cancer ［J］. Cancer Med ， 2022 ， 11 （ 13 ）： 2550 - 2560 . DOI： 10.1002/cam4.4593 http://dx.doi.org/10.1002/cam4.4593 .

Ghiringhelli F ， Kim R ， Macarulla T ， et al . Abstract CT133：a phase 1b multicenter study of anti-TIM3 （S095018/Sym023） in combination with anti-PD1 （Sym021） in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer ［J］. Cancer Res ， 2024 ， 84 （ 7_Supplement ）： CT133 . DOI： 10.1158/1538-7445.am2024-ct133 http://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.am2024-ct133 .

Sahai V ， Griffith KA ， Beg MS ， et al . A randomized phase 2 trial of nivolumab，gemcitabine，and cisplatin or nivolumab and ipilimumab in previously untreated advanced biliary cancer：BilT-01 ［J］. Cancer ， 2022 ， 128 （ 19 ）： 3523 - 3530 . DOI： 10.1002/cncr.34394 http://dx.doi.org/10.1002/cncr.34394 .

Chen J ， Amoozgar Z ， Liu X ， et al . Reprogramming the intrahepatic cholangiocarcinoma immune microenvironment by chemotherapy and CTLA-4 blockade enhances anti-PD-1 therapy ［J］. Cancer Immunol Res ， 2024 ， 12 （ 4 ）： 400 - 412 . DOI： 10.1158/2326-6066.CIR-23-0486 http://dx.doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-23-0486 .

Oh DY ， Ruth He A ， Qin SK ， et al . Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer ［J］. NEJM Evid ， 2022 ， 1 （ 8 ）： EVIDoa2200015 . DOI： 10.1056/evidoa2200015 http://dx.doi.org/10.1056/evidoa2200015 .

Oh DY ， He AR ， Bouattour M ， et al . Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in partICIspants with advanced biliary tract cancer （TOPAZ-1）：updated overall survival from a randomised phase 3 study ［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol ， 2024 ， 9 （ 8 ）： 694 - 704 . DOI： 10.1016/S2468-1253（24）00095-5 http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253（24）00095-5 .

Oh DY ， He AR ， Qin SK ， et al . Durvalumab plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer：3-year overall survival update from the phase Ⅲ TOPAZ-1 study ［J］. J Hepatol ， 2025 ， 83 （ 5 ）： 1092 - 1101 . DOI： 10.1016/j.jhep.2025.05.003 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2025.05.003 .

Kelley RK ， Ueno M ， Yoo C ， et al . Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer （KEYNOTE-966）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial ［J］. Lancet ， 2023 ， 401 （ 10391 ）： 1853 - 1865 . DOI： 10.1016/S0140-6736（23）00727-4 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736（23）00727-4 .

Finn RS ， Ueno M ， Yoo C ， et al . Three-year follow-up data from KEYNOTE-966：Pembrolizumab （pembro） plus gemcitabine and cisplatin （gem/cis） compared with gem/cis alone for patients （pts） with advanced biliary tract cancer （BTC）［J］. J Clin Oncol ， 2024 ， 42 （ 16_suppl ）： 4093 . DOI： 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.4093 http://dx.doi.org/10.1200/jco.2024.42.16_suppl.4093 .

Zhang GB ， Li JS ， Li G ， et al . Strategies for treating the cold tumors of cholangiocarcinoma：core concepts and future directions ［J］. Clin Exp Med ， 2024 ， 24 （ 1 ）： 193 . DOI： 10.1007/s10238-024-01460-7 http://dx.doi.org/10.1007/s10238-024-01460-7 .

Villanueva L ， Lwin Z ， Chung HC ， et al . Lenvatinib plus pembrolizumab for patients with previously treated biliary tract cancers in the multicohort phase Ⅱ LEAP-005 study ［J］. J Clin Oncol ， 2021 ， 39 （ 3_suppl ）： 321 . DOI： 10.1200/jco.2021.39.3_suppl.321 http://dx.doi.org/10.1200/jco.2021.39.3_suppl.321 .

Ueno M ， Morizane C ， Ikeda M ， et al . Phase Ⅰ/Ⅱ study of nivolumab plus lenvatinib for advanced biliary tract cancer （JCOG1808/NCCH1817，SNIPE）［J］. ESMO Open ， 2024 ， 9 （ 10 ）： 103919 . DOI： 10.1016/j.esmoop.2024.103919 http://dx.doi.org/10.1016/j.esmoop.2024.103919 .

Zhang QY ， Liu XY ， Wei SM ， et al . Lenvatinib plus PD-1 inhibitors as first-line treatment in patients with unresectable biliary tract cancer：a single-arm，open-label，phase Ⅱ study ［J］. Front Oncol ， 2021 ， 11 ： 751391 . DOI： 10.3389/fonc.2021.751391 http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2021.751391 .

Grewal K ， Pant S ， Hu I ， et al . CLO25-099：lenvatinib with pembrolizumab in advanced biliary tract cancer ［J］. J Natl Compr Cancer Netw ， 2025 ， 23 （ 3.5 ）： CLO25 - 099 . DOI： 10.6004/jnccn.2024.7114 http://dx.doi.org/10.6004/jnccn.2024.7114 .

Tsilimigras DI ， Stecko H ， Moris D ， et al . Genomic profiling of biliary tract cancers：comprehensive assessment of anatomic and geographic heterogeneity，co-alterations and outcomes ［J］. J Surg Oncol ， 2025 ， 131 （ 7 ）： 1352 - 1361 . DOI： 10.1002/jso.28081 http://dx.doi.org/10.1002/jso.28081 .

Zhou J ， Fan J ， Shi G ， et al . 56P Anti-PD1 antibody toripalimab，lenvatinib and gemox chemotherapy as first-line treatment of advanced and unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma：a phase Ⅱ clinical trial ［J］. Ann Oncol ， 2020 ， 31 ： S262 - S263 . DOI： 10.1016/j.annonc.2020.08.034 http://dx.doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.034 .

Huang XY ， Shi GM ， Zheng ZT ， et al . Anti-PD1 antibody toripalimab combined with lenvatinib，or GEMOX chemotherapy combined with lenvatinib as first-line therapy in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma：a randomized，open，two-cohort phase 2 study ［J］. BMC Med ， 2025 ， 23 （ 1 ）： 573 . DOI： 10.1186/s12916-025-04404-4 http://dx.doi.org/10.1186/s12916-025-04404-4 .

Dong ZT ， Sui CJ ， Lu JJ ， et al . Chemotherapy combined with lenvatinib and PD-1 may be a potential better alternative option for advanced unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma：a retrospective real-world study ［J］. Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1463574 . DOI： 10.3389/fimmu.2024.1463574 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2024.1463574 .

Li M ， Li T ， Chen RX ， et al . Comparison analysis of ICIss and chemotherapy combined with or without lenvatinib as first-line treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma ［J］. BMC Cancer ， 2025 ， 25 （ 1 ）： 439 . DOI： 10.1186/s12885-025-13814-9 http://dx.doi.org/10.1186/s12885-025-13814-9 .

Shi GM ， Huang XY ， Li XW ， et al . Conversion therapy of tislelizumab plus lenvatinib and GEMOX in unresectable locally advanced biliary tract cancer （ZSAB-TransGOLP）：a multicentre，prospective，phase 2 study ［J］. Lancet Oncol ， 2025 ， 26 （ 10 ）： 1334 - 1345 . DOI： 10.1016/S1470-2045（25）00376-6 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045（25）00376-6 .

Banta KL ， Xu XZ ， Chitre AS ， et al . Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8 + T cell responses ［J］. Immunity ， 2022 ， 55 （ 3 ）： 512 - 526.e9 . DOI： 10.1016/j.immuni.2022.02.005 http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2022.02.005 .

Shi GM ， Huang XY ， Ma L ， et al . First-line tislelizumab and ociperlimab combined with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer （ZSAB-TOP）：a multicenter，single-arm，phase 2 study ［J］. Signal Transduct Target Ther ， 2025 ， 10 （ 1 ）： 260 . DOI： 10.1038/s41392-025-02356-y http://dx.doi.org/10.1038/s41392-025-02356-y .

Chariou P ， Rothstein R ， Miller C ， et al . 483 Dual blockage of PD-1 and TIGIT with rilvegostomig inhibits tumor growth in various in vitro/in vivo/ex vivo tumor models through effector CD8 activation and immune modulation ［C］// Regular and Young Investigator Award Abstracts . London ： BMJ Publishing Group Ltd ， 2024 ： A543 . DOI： 10.1136/jitc-2024-sitc2024.0483 http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-sitc2024.0483 .

Zhou J ， Choi HJ ， Ikeda M ， et al . First-line rilvegostomig （rilve） plus chemotherapy （CTx） in advanced biliary tract cancer （BTC）：primary analysis of GEMINI-Hepatobiliary substudy 2 cohort A ［J］. J Clin Oncol ， 2025 ， 43 （ 16_suppl ）： 4080 . DOI： 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4080 http://dx.doi.org/10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4080 .

Gu SJ ， Luo QY ， Zhang YL ， et al . Cryoablation plus sintilimab and lenvatinib in advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma：a phase 2 trial ［J］. Nat Cancer ， 2026 ， 7 （ 1 ）： 60 - 79 . DOI： 10.1038/s43018-025-01058-2 http://dx.doi.org/10.1038/s43018-025-01058-2 .

Saxena M ， van der Burg SH ， Melief CJM ， et al . Therapeutic cancer vaccines ［J］. Nat Rev Cancer ， 2021 ， 21 （ 6 ）： 360 - 378 . DOI： 10.1038/s41568-021-00346-0 http://dx.doi.org/10.1038/s41568-021-00346-0 .

Zhou YQ ， Wei YQ ， Tian XH ， et al . Cancer vaccines：current status and future directions ［J］. J Hematol Oncol ， 2025 ， 18 （ 1 ）： 18 . DOI： 10.1186/s13045-025-01670-w http://dx.doi.org/10.1186/s13045-025-01670-w .

Hein KZ ， Yao SY ， Fu SQ . Wilms' tumor 1 （WT1）：the vaccine for cancer ［J］. J Immunother Precis Oncol ， 2020 ， 3 （ 4 ）： 165 - 171 . DOI： 10.36401/jipo-20-12 http://dx.doi.org/10.36401/jipo-20-12 .

Murahashi M ， Tsuruta T ， Yamada K ， et al . Clinical trial of a cancer vaccine targeting VEGF and KIF20A in advanced biliary tract cancer ［J］. Anticancer Res ， 2021 ， 41 （ 3 ）： 1485 - 1496 . DOI： 10.21873/anticanres.14907 http://dx.doi.org/10.21873/anticanres.14907 .

Rosenberg SA ， Restifo NP . Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer ［J］. Science ， 2015 ， 348 （ 6230 ）： 62 - 68 . DOI： 10.1126/science.aaa4967 http://dx.doi.org/10.1126/science.aaa4967 .

Rizvi NA ， Hellmann MD ， Snyder A ， et al . Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer ［J］. Science ， 2015 ， 348 （ 6230 ）： 124 - 128 . DOI： 10.1126/science.aaa1348 http://dx.doi.org/10.1126/science.aaa1348 .

Fang Y ， Mo F ， Shou JW ， et al . A pan-cancer clinical study of personalized neoantigen vaccine monotherapy in treating patients with various types of advanced solid tumors ［J］. Clin Cancer Res ， 2020 ， 26 （ 17 ）： 4511 - 4520 . DOI： 10.1158/1078-0432.CCR-19-2881 http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2881 .

Li D ， Andaloori L ， Crowe M ， et al . Development of CAR-T therapies and personalized vaccines for the treatment of cholangiocarcinoma：current progress，mechanisms of action，and challenges ［J］. Am J Pathol ， 2025 ， 195 （ 3 ）： 453 - 469 . DOI： 10.1016/j.ajpath.2024.10.021 http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2024.10.021 .

Blass E ， Ott PA . Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines ［J］. Nat Rev Clin Oncol ， 2021 ， 18 （ 4 ）： 215 - 229 . DOI： 10.1038/s41571-020-00460-2 http://dx.doi.org/10.1038/s41571-020-00460-2 .

Heine A ， Juranek S ， Brossart P . Clinical and immunological effects of mRNA vaccines in malignant diseases ［J］. Mol Cancer ， 2021 ， 20 （ 1 ）： 52 . DOI： 10.1186/s12943-021-01339-1 http://dx.doi.org/10.1186/s12943-021-01339-1 .

Huang X ， Tang TY ， Zhang G ， et al . Identification of tumor antigens and immune subtypes of cholangiocarcinoma for mRNA vaccine development ［J］. Mol Cancer ， 2021 ， 20 （ 1 ）： 50 . DOI： 10.1186/s12943-021-01342-6 http://dx.doi.org/10.1186/s12943-021-01342-6 .

Wan XS ， Zhao J ， Yang XB ， et al . Therapeutic T cells with 3-in-1 strategy for the treatment of biliary tract cancer ［J］. Cell Rep Med ， 2025 ， 6 （ 10 ）： 102349 . DOI： 10.1016/j.xcrm.2025.102349 http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102349 .

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